Jake Sully (Sam Worthington) é um ex-fuzileiro, que fica paraplégico após um combate na Terra. Ele é selecionado para participar do programa Avatar em substituição ao seu irmão gêmeo falecido. Jake é enviado para uma base militar e científica na lua Pandora, onde encontra diferentes formas de vida.
O local é também o lar dos Na'Vi, seres humanoides que, apesar de primitivos, possuem maior capacidade física que os humanos. Os humanos desejam explorar a lua para obter um valioso minério, que é uma rica fonte de energia. Como são incapazes de respirar o ar de Pandora, os humanos criam seres híbridos chamados de Avatar. Assim, Jake volta à ativa, com o seu Avatar percorrendo as florestas de Pandora para interagir com os habitantes do local. Tudo muda quando ele encontra Neytiri (Zoe Saldana), uma feroz Na'Vi que conhece acidentalmente e que serve de tutora para sua ambientação na civilização alienígena. Mas, a ambição dos humanos acaba provocando uma guerra com os Na'Vi.
