Um vírus, variante do mal da vaca louca, que faz com que as pessoas se transformem em zumbis, dizima a população do planeta.  O jovem Columbus (Jesse Eisenberg) é um dos poucos humanos não infectados. Ele é um estudante da Universidade do Texas, que deseja voltar para sua cidade natal na esperança de encontrar seus pais ainda vivos. Até então praticamente recluso pelo excesso de fobias, o jovem aprende a enfrentar os zumbis, mas, seu maior medo são os palhaços. No caminho de volta para casa, ele encontra Tallahassee (Woody Harrelson), que está indo para a Flórida em busca de vingança e com o objetivo de aniquilar o maior número possível de zumbis. Columbus pega uma carona com ele. Ao parar em uma mercearia, a dupla conhece a jovem Wichita (Emma Stone) e sua irmã caçula Little Rock (Abigail Breslin). Elas aplicam um golpe na dupla, mas, seus caminhos voltam a se cruzar. Destaque para a participação especial de Bill Murray, como ele mesmo relembrando o sucesso de "Os Caça-Fantasmas".