A epidemia de uma terrível e misteriosa doença de rápido contágio se espalha pelo mundo, transformando as pessoas em uma espécie de zumbi. Para descobrir o que está acontecendo e salvar a humanidade, o governo americano recruta Gerry Lane (Brad Pitt), um ex-investigador da Organização das Nações Unidas (ONU), que abandonou a função para se dedicar à família. Esse mesmo motivo faz com que ele aceite a missão. O desejo de salvar sua esposa Karen (Mireille Enos) e suas filhas e o amor pela pátria contribuem para que Lane se dedique ao serviço e percorra o caminho inverso da contaminação em busca do paciente zero. O personagem vive uma corrida contra o tempo para entender as causas da doença ou, ao menos, identificar uma maneira de conter o contágio, como alguns países pareciam ter conseguido, até que se descubra uma cura, antes que o vírus acabe dizimando toda a humanidade.